Sau đó, ngày 14 tháng 10 năm 1965, Giáo hoàng Phaolô VI bổ nhiệm linh mục Trần Thanh Khâm làm giám mục Hiệu tòa Numluli, làm Giám mục phụ tá Tổng giáo phận Sài Gòn,[5] trợ giúp Tổng Giám mục giáo phận này là Phaolô Nguyễn Văn Bình. Tân giám mục Trần Thanh Khâm là giám mục phụ tá đầu tiên của Tổng giáo phận Sài Gòn.[6]

Lễ tấn phong Giám mục cho vị tân chức diễn ra ngày 6 tháng 1 năm 1966[5] tại Tiểu chủng viện thánh Giuse Sài Gòn. Phần nghi thức truyền chức do Tổng giám mục Phaolô Nguyễn Văn Bình chủ phong cùng với hai Giám mục Jean Cassaigne Sanh – Nguyên Giám mục Đại diện Tông Tòa Hạt Đại diện Tông Tòa Sài Gòn và Giám mục Simon Hòa Nguyễn Văn Hiền, nguyên Đại diện Tông tòa Sài Gòn, giám mục chính tòa Tiên khởi Giáo phận Đà Lạt phụ phong.[5][7]

Ngày 02 tháng 10 năm 1976, ông qua đời tại Thành phố Hồ Chí Minh, thọ 74 tuổi, 46 năm linh mục trong đó có 10 năm ở cương vị giám mục phụ tá.[5] Ông được an táng tại đất thánh Chí Hòa, Tân Bình, Thành phố Hồ Chí Minh.[7]